Arbeitsgruppe Translationale Gastrointestinale Onkologie - Chemoresistenz beim kolorektalen Karzinom (PD Dr. Tianzuo Zhan)

Forschungsgebiete

Das kolorektale Karzinom ist eine der häufigsten Tumorerkrankungen weltweit. Viele kolorektale Karzinome werden erst im fortgeschrittenen Stadium entdeckt, weshalb die Prognose trotz Einführung neuer zielgerichteter Therapien ungünstig ist. Ein Hauptproblem ist, dass das kolorektale Karzinom im Verlauf der Behandlung eine Resistenz gegenüber der Chemo- und Antikörpertherapie entwickelt, wobei die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen wenig verstanden sind.

Ziel der Arbeitsgruppe ist die Aufklärung der biologischen Prozesse, die zu einer Chemoresistenz führen, und die Entwicklung neuer Strategien, um diese Resistenz zu überwinden. Wir arbeiten dabei sehr eng mit der Arbeitsgruppe von Prof. Michael Boutros am Deutschen Krebsforschungszentrum zusammen. Insbesondere interessieren wir uns für zwei Fragestellungen:

1. Bedeutung des Wnt-Signalwegs für die Chemoresistenz

Der Wnt-Signalweg ist ebenso entscheidend für die embryonale Entwicklung wie für die Entstehung von Krebserkrankungen. Insbesondere sind die Bildung und der Erhalt von normalen und Krebsstammzellen im Darm vom Wnt-Signalweg abhängig. Wir interessieren uns, wie der Wnt-Signalweg die Resistenz gegenüber Chemotherapeutika beeinflussen kann. Wir haben herausgefunden, dass durch die Aktivierung des Wnt-Signalwegs normale Krebszellen zu Krebsstammzellen transformieren können, wodurch sie eine Therapie besser überstehen. Unser Ziel ist es, die zugrunde liegenden Mechanismen aufzuklären und darauf aufbauend neue Therapien zu entwickeln.

Relevante Publikationen:

Zhan, T.*, Ambrosi, G.*, Wandmacher, M.A.*, Rauscher, B., Betge, J., Rindtorff, N., Häussler, R.S., Hinsenkamp, I., Bamberg, L.V., Hessling, B., et al. (2019). MEK inhibitors activate Wnt signalling and induce stem cell plasticity in colorectal cancer. Nat Commun 10:2197.

Zhan, T.*, Rindtorff, N.*, and Boutros, M. (2017). Wnt signaling in cancer. Oncogene 36, 1461–1473.

2. Systematische Identifizierung von neuen Mechanismen der Therapieresistenz

Chemotherapien, zielgerichtete Therapien und Bestrahlung sind wesentliche Säulen für die Behandlung des kolorektalen Karzinoms. Die zellulären Mechanismen, die zu einer Therapieresistenz führen, sind komplex und je nach Art der Therapie häufig unbekannt. Wir möchten herausfinden, welche Gene die Wirkung von bekannten und neuen medikamentösen Therapien und von Bestrahlung beim kolorektalem Karzinom modifizieren können. Wir haben gemeinsam mit dem Deutschen Krebsforschungszentrum eine Screening-Methode entwickelt, die auf der CRISPR/Cas9 Technologie basiert. Mit dieser Methode lassen sich systematisch und im hohen Durchsatz Gene ausschalten. Wir haben mit dieser Screening-Methode bereits wichtige Gene identifizieren können, deren Ausschalten die antiproliferative Wirkung von Chemotherapeutika wie HDAC-Inhibitoren verstärken oder vermindern kann.

Relevante Publikationen:

Bamberg, LV., Heigwer, F., Wandmacher, AM., ... Zhan, T.*, Boutros, M.* (2022) Targeting euchromatic histone lysine methyltransferases sensitizes colorectal cancer to histone deacetylase inhibitors. Int J Cancer. Nov 1;151(9):1586-1601

Zhan, T.*, Faehling, V.*, Rauscher B.*, Betge J., Ebert M.P., and Boutros M. (2020). Multi-omics integration identifies a selective vulnerability of colorectal cancer subtypes to YM155. Int J Cancer  Apr 15;148(8):1948-1963

Heigwer, F.*, Zhan, T.*, Breinig, M., Winter, J., Brügemann, D., Leible, S., and Boutros, M. (2016). CRISPR library designer (CLD): software for multispecies design of single guide RNA libraries. Genome Biol. Mar 24;17:55. 

Zhan, T.*, Rindtorff, N.*, Betge, J., Ebert, M.P., and Boutros, M. (2019). CRISPR/Cas9 for cancer research and therapy. Semin. Cancer Biol. Apr;55:106-119

3. Der Einfluss des Mikrobioms auf die Wirksamkeit von Krebstherapien (Molecular Medicine Partnership Unit – Microbiota Drug Metabolism and Cancer Therapy)

Interindividuelle Unterschiede im Therapieansprechen und Auftreten von Nebenwirkungen sind große Herausforderungen für die Krebsmedizin. Experimente und präklinische Studien konnten zeigen, dass das Darmmikrobiom eine Vielzahl von Medikamenten verstoffwechseln und dadurch deren Wirksamkeit beeinflussen kann. Inwiefern dieser bakterielle Arzneimittelstoffwechsel auch in Patienten stattfindet und die Krebstherapie beeinflusst, ist wenig erforscht. Im Rahmen der Molecular Medicine Partnership Unit (MMPU) arbeiten wir mit Matthias Ebert am UMM und Michael Zimmermann am EMBL zusammen, um das Potential des Darmmikrobioms für die personalisierte Onkologie zu entschlüsseln. Hierbei führen wir gemeinsame klinische Studien mit Mikrobiom-Analysen bei Krebspatienten durch, um neue Biomarker für Therapieansprechen zu identifizieren. Darüber hinaus untersuchen wir experimentell den Einfluss von bakteriellen Metaboliten auf die Biologie von Darmkrebsmodellen.

Link Microbiota Drug Metabolism and Cancer Therapy – Molecular Medicine Partnership Unit (embl.org)

MANNHEIM LIQUID BIOPSY UNIT (MALIBU)

Gemeinsam mit der Arbeitsgruppe von Dr. med. Johannes Betge betreuen wir die Mannheim Liquid Biopsy Unit (MALIBU). Im Rahmen dieses Biobank-Projekts sammeln und analysieren wir systematisch zirkulierende Tumor-DNA (cfDNA) aus Blutproben von Patienten mit gastrointestinalen Tumoren (sog. Liquid Biopsies). Zudem entwickeln wir gemeinsam mit dem DKFZ neue Technologien zur Analyse von cfDNA. Ziel ist es, Vorhersagen über den Krankheitsverlauf bei Krebserkrankungen treffen zu können und neue Mechanismen der Chemoresistenz zu identifizieren.

Relevante Publikation:

Herrmann S*, Zhan T*, Betge J*, Rauscher B*, Belle S, Gutting T, Schulte N, Jesenofsky R, Härtel N, Gaiser T, Hofheinz R-D, Ebert MP, et al. (2019). Detection of mutational patterns in cell free DNA (cfDNA) of colorectal cancer by custom amplicon sequencing. Mol Oncol 13:1669-1683.