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Forschungsschwerpunkt
Die Arbeitsgruppe erforscht die Rolle des Gallensäurestoffwechsels bei der Entstehung und Progression chronischer Lebererkrankungen. Im Fokus stehen die Gallensäuretoxizität sowie der Einfluss der Gallensäurezusammensetzung auf zelluläre Signalwege bei cholestatischen und metabolischen Lebererkrankungen.
Gallensäuren sind weit mehr als Detergenzien, die bei der Verdauung von Fetten und fettlöslichen Vitaminen helfen– sie wirken auch als zentrale Stoffwechsel- und Signalmoleküle. Veränderungen ihres Stoffwechsels können die Entstehung und das Fortschreiten chronischer Lebererkrankungen maßgeblich beeinflussen. Ziel unserer Forschung ist es, die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen besser zu verstehen und neue Ansätze für Diagnostik, Prävention und Therapie zu entwickeln.
Cyp2c70-Knockout-Mausmodell mit humanisiertem Gallensäurepool
Ein Schwerpunkt unserer Forschung ist die Untersuchung der Gallensäure-vermittelten Leberschädigung mithilfe eines neuartigen Mausmodells. Chronisch erhöhte intrahepatische Gallensäurespiegel gelten als wesentlicher Auslöser cholestatischer Leberschäden und spielen auch bei der metabolisch-assoziierten steatotischen Lebererkrankung (MASLD) sowie bei Leberzirrhosen unterschiedlicher Ursachen eine wichtige Rolle.
Viele Erkenntnisse zur Pathophysiologie dieser Erkrankungen stammen aus Mausmodellen. Ihre Übertragbarkeit auf den Menschen ist jedoch durch artspezifische Unterschiede in der Zusammensetzung des Gallensäurepools eingeschränkt. Der Gallensäurepool der Maus ist aufgrund des hohen Anteils β-hydroxylierter Gallensäuren hydrophiler und damit weniger zytotoxisch als der des Menschen. Das murine Enzym Cyp2c70 ist für die Bildung der β-Muricholsäuren verantwortlich, die diese hydrophile Zusammensetzung bedingen.
Wir konnten zeigen, dass Cyp2c70-Knockout-Mäuse einen humanisierten Gallensäurepool entwickeln und spontan cholestatische Leberschäden ausbilden (1). Dieses Modell ermöglicht es, krankheitsrelevante Mechanismen unter physiologisch deutlich realistischeren Bedingungen zu untersuchen als bisherige Mausmodelle.
Darüber hinaus konnten wir nachweisen, dass sowohl die Hemmung der intestinalen Gallensäurerückresorption durch einen ASBT (Apical Sodium-Dependent Bile Acid Transporter; SLC10A2)-Inhibitor als auch die Aktivierung des Farnesoid-X-Rezeptors (FXR; NR1H4) Leberschäden deutlich reduzieren. Die stärksten Effekte wurden durch die Kombination beider Therapieansätze erzielt. Unsere Ergebnisse zeigen, dass insbesondere die Verringerung der intrahepatischen Gallensäureakkumulation entscheidend für den Schutz der Leber ist und bestätigen die zentrale Bedeutung der Gallensäurehomöostase als therapeutisches Ziel cholestatischer Lebererkrankungen.
Abbildung1: Cyp2c70-Knockout-Mäuse mit humanisiertem Gallensäurepool entwickeln spontan cholestatische Leberschäden. Die orale Therapie der Mäuse mit ASBT-Inhibitor, dem FXR-Agonisten Cilofexor oder einer Kombinationstherapie über zwei Wochen führte zu einer deutlichen Besserung der Leberschädigung (1).
Langfristig nutzen wir dieses Modell, um molekulare Mechanismen Gallensäure-vermittelter Leberschäden zu identifizieren und neue Biomarker sowie innovative Therapieansätze für chronische Lebererkrankungen zu entwickeln.
Genetische und klinische Risikofaktoren medikamenteninduzierter Leberschäden
Neben experimentellen Arbeiten führen wir klinische Studien zu Risikofaktoren arzneimittelinduzierter Leberschäden (Drug-Induced Liver Injury, DILI) durch. Ein besonderer Schwerpunkt liegt auf Leberschäden im Rahmen der Tuberkulosetherapie, die insbesondere in Ländern Subsahara-Afrikas eine erhebliche klinische Herausforderung darstellen.
In einer prospektiven Studie des Universitätsklinikums Düsseldorf in Kollaboration mit dem Hirsch Institute for Tropical Medicine und des Asella Arsi University College of Health Science, Asella, Ethiopia untersuchten wir das Auftreten von DILI sowie mögliche genetische und klinische Risikofaktoren (2). Dabei zeigte sich, dass etwa 16 % der behandelten Patientinnen und Patienten eine medikamenteninduzierte Leberschädigung entwickelten, meist innerhalb der ersten beiden Therapiewochen.
Während genetische Varianten hepatischer Gallensäuretransportproteine keinen wesentlichen Einfluss auf das DILI-Risiko hatten, erwiesen sich klinische Faktoren wie eine erhöhte Lebersteifigkeit und bestimmte soziodemografische Merkmale als wichtige Prädiktoren für schwere Verläufe. Diese Erkenntnisse können dazu beitragen, Hochrisikopatientinnen und -patienten frühzeitig zu identifizieren und die Sicherheit der Tuberkulosetherapie insbesondere in ressourcenlimitierten Gesundheitssystemen zu verbessern.
Unser Ziel
Die Forschungsarbeitet unserer Gruppe verbindet experimentelle Grundlagenforschung mit klinischen Studien. Durch das Verständnis der molekularen Mechanismen Gallensäure-vermittelter Leberschäden möchten wir neue Biomarker identifizieren und innovative Strategien entwickeln, um chronische Lebererkrankungen früher zu erkennen, gezielter zu behandeln und langfristig ihre Prognose zu verbessern.
1.Klindt C, Truong JK, Bennett AL, Pachura KJ, Herebian D, Mayatepek E, Luedde T, Ebert M, Karpen SJ, Dawson PA. Hepatic bile acid accretion correlates with cholestatic liver injury and therapeutic response in Cyp2c70 knockout mice with a humanized bile acid composition. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2024 Dec 1;327(6):G789-G809. doi: 10.1152/ajpgi.00129.2024. Epub 2024 Oct 1. PMID: 39350733; PMCID: PMC11684888.
2. Klindt C, Fuchs A, Behnke K, Dröge C, Eberhardt KA, Orth HC, Pfäfflin F, Schönfeld A, Nordmann T, Mesfun MG, Keitel V, Luedde T, Tufa TB, Jensen BO, Feldt T. Genetic and clinical risk factors for anti-tuberculosis drug-induced liver injury: insights from a prospective cohort study in central Ethiopia. Infection. 2025 Dec;53(6):2833-2846. doi: 10.1007/s15010-025-02632-7. Epub 2025 Sep 4. PMID: 40906064; PMCID: PMC12675616.