Arbeitsgruppe DKFZ NW KKE Translationale Gastrointestinale Onkologie und Präklinische Modelle (PD Dr. Dr. Johannes Betge)

Transfer to Clinical Cooperation Unit at DKFZ

Wissenschaftlicher Schwerpunkt

Tumoren des Verdauungstrakts gehören zu den häufigsten Krebserkrankungen des Menschen. Trotz großer Fortschritte in der Therapie dieser Erkrankungen können viele Patienten, vor allem mit Krebs in fortgeschrittenen Stadien, leider immer noch nicht von ihrer Erkrankung geheilt werden.

Übergeordnetes Ziel der Arbeitsgruppe ist daher die Entwicklung neuer, individualisierter Therapien für Patienten mit gastrointestinalen Tumoren. Dazu arbeiten wir vor allem mit Organoidmodellen (3D Zellkulturen, die wir direkt aus Biopsien von Tumoren etablieren) und entwickeln in Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe von Prof. Michael Boutros am DKFZ Heidelberg Hochdurchsatzverfahren zum Wirkstoffscreening mit Organoiden. Das ermöglicht uns, zahlreiche Medikamente am Modell zu erproben und molekulare Zusammenhänge der Wirkstoffeffekte zu analysieren.

Hochdurchsatz-Screening mit Organoidkulturen zur Identifikation potenzieller neuer Krebstherapien

Organoide sind 3D-Zellkulturen, die aus Biopsien von Tumoren oder auch gesunden Epithelzellen gewonnen werden können. Sie ähneln ihrem Ursprungsgewebe und behalten viele von dessen molekularen Eigenschaften auch in Kultur bei. Sie lassen sich zudem im Labor über lange Zeit kultivieren und vermehren, sodass verschiedene Experimente mit den Organoiden möglich sind. Wir haben standardisierte Protokolle zur Organoid-Isolation in Mannheim etabliert und erhalten so Organoidkulturen aus endoskopisch gewonnenen Biopsien von Tumorpatienten. Zudem haben wir im Deutschen Krebsforsschungszentrum Heidelberg (DKFZ) neue Methoden für Robotergestützte Hochdurchsatz-Wirkstoffscreenings mit Organoidmodellen etabliert. Damit lässt sich das Ansprechen der Tumormodelle auf hunderte experimentelle Medikamente und Wirkstoffe analysieren. Mittels Hochdurchsatzmikroskopie können wir auch wirkstoffinduzierte morphologische Veränderungen in Organoiden detektieren und dadurch Wirkmechanismen genauer charakterisieren. Durch Analyse molekularer Veränderungen der Organoide versuchen wir Marker für ein Ansprechen oder eine Resistenz gegen die getesteten Wirkstoffe zu identifizieren und so die molekularen Grundlagen von Ansprechen und Resistenz zu verstehen.

Analyse neuer molekularer Zielstrukturen und prädiktiver Faktoren in gastrointestinalen Tumoren

Mit der Analyse von klinischen und molekularen Faktoren bei Tumorpatienten wollen wir prädiktive- und/oder prognostische Marker etablieren, die Therapieentscheidungen unterstützen sollen. Dazu werden in erster Linie Patientenkohorten und klinische Proben untersucht. Unter anderem waren wir kürzlich an der Entdeckung neuer prädiktiver Marker für das Ansprechen auf eine Therapie mit Bevacizumab beteiligt.

Gemeinsam mit der Arbeitsgruppe von Dr. med. Tianzuo Zhan betreuen wir zudem die Mannheim Liquid Biopsy Unit (MALIBU). Im Rahmen dieses Biobank-Projekts sammeln und analysieren wir systematisch zirkulierende Tumor-DNA (cfDNA) aus Blutproben von Patienten mit gastrointestinalen Tumoren (sogen. Liquid Biopsies). Ziel ist es, Vorhersagen über den Krankheitsverlauf treffen zu können (zirkulierende prädiktive Faktoren) und neue Mechanismen der Chemoresistenz zu identifizieren.

Ausgewählte Publikationen

Herrmann S*,  Zhan T*, Betge J*, Rauscher B*, Belle S, Gutting T, Schulte N, Jesenofsky R, Härtel N, Gaiser T, Hofheinz RD, Ebert MP, Boutros M (2019).  Detection of mutational patterns in cell free DNA (cfDNA) of colorectal cancer by custom amplicon sequencing. Mol Oncol 13:1669-1683 (*equal contribution)

Smeets D, Miller IS, O'Connor DP, Das S, Moran B, Boeckx B, Gaiser T, Betge J, Barat A, Klinger R, van Grieken NCT, Cremolini C, Prenen H, Mazzone M, Depreeuw J, Bacon O, Fender B, Brady J, Hennessy BT, McNamara DA, Kay E, Verheul HM, Maarten N, Gallagher WM, Murphy V, Prehn JHM, Koopman M, Punt CJA, Loupakis F, Ebert MPA, Ylstra B, Lambrechts D, Byrne AT (2018). Copy number load predicts outcome of metastatic colorectal cancer patients receiving bevacizumab combination therapy. Nat Commun 9:4112.

van Dijk E, Biesma HD, Cordes M, Smeets D, Neerincx M, Das S, Eijk PP, Murphy  V, Barat A, Bacon O, Prehn JHM, Betge J, Gaiser T, Fender B, Meijer GA, McNamara  DA, Klinger R, Koopman M, Ebert MPA, Kay EW, Hennessey BT, Verheul HMW, Gallagher WM, O'Connor DP, Punt CJA, Loupakis F, Lambrechts D, Byrne AT, van Grieken NCT, Ylstra B (2018). Loss of Chromosome 18q11.2-q12.1 Is Predictive for Survival in Patients With Metastatic Colorectal Cancer Treated With Bevacizumab. J Clin Oncol 36:2052-2060.

Betge J, Barat A, Murphy V, Hielscher T, Van Grieken NC, Belle S, Zhan T, Härtel N, Kripp M, Bacon O, Cordes M, Kay EW, Verheul HMW, Neerincx M, Hennessy B, Hofheinz RD, Gaiser T, Ylstra B, Prehn JHM, Lambrechts D, Byrne AT, Ebert MP, Schulte N (2016). Outcome of Colorectal Cancer Patients Treated with Combination Bevacizumab Therapy: A Pooled Retrospective Analysis of three European Cohorts from the ANGIOPREDICT Initiative. Digestion, 94:129-137.

Betge J, Kerr G, Miersch T, Leible S, Erdmann G, Galata CL, Zhan T, Gaiser T,  Post S, Ebert MP, Horisberger K, Boutros M (2015). Amplicon sequencing of colorectal cancer: variant calling in frozen and formalin-fixed samples. PLoS One 26;10 :e0127146.

Betge J, Pollheimer MJ, Lindtner RA, Kornprat P, Schlemmer A, Rehak P, Vieth M, Hoefler G, Langner C (2012). Intramural and extramural vascular invasion in colorectal cancer: prognostic significance and quality of pathology reporting. Cancer 118, 628-63.