Präklinische Tumormodellsysteme und Therapieresistenzmechanismen
Das Kopf Hals-Plattenepithelkarzinom ist charakterisiert durch eine ausgeprägte inter- und intratumorigene Heterogenität, die mit variablem Ansprechen auf Therapie und einem hohen Anteil an Behandlungsversagern einhergeht. Es erscheint plausibel, dass die Ursachen für Therapieversagen in der individuellen Biologie des Tumors und seinem Mikromilieu liegen.
Zur Entschlüsselung molekularer Prinzipien des Therapieversagens braucht es geeignete präklinische Tumormodellsysteme, die das individuelle Ansprechen eines jeden Tumors auf neue und Kombinationen mit herkömmlichen Medikamenten erlauben und gleichzeitig auch die Effektivität neuer Substanzen analysieren.
Unser Fokus liegt daher auf der Etablierung neuer 3D-Tumormodelle für Plattenepithelkarzinome des Kopf-Hals-Bereiches (head and neck squamous cell carcinomas, HNSCC) aber auch für seltene Kopf-Hals-Tumoren unter Verwendung etablierter HNSCC-Zelllinien, ex vivo vitaler HNSCC-Gewebekulturen und 3D-Organotypischer Ko-Kulturmodelle. Ziel ist, mit Hilfe schnell verfügbarer und kostengünstiger 3D-Modelle den Tumor sowie seine Mikroumgebung möglichst präzise abzubilden. Ein Vorteil bei erfolgreicher Etablierung einer Plattform zur Wirkstoffentwicklung besteht in dem weitgehenden Verzicht auf Tiermodelle, die die individuelle Biologie des Patiententumors nur begrenzt abbilden.
Insbesondere bei Patientinnen und Patienten mit Tumoren, die gegen herkömmliche Therapien refraktär sind, werden Immuncheckpoint-Inhibitoren eingesetzt. Trotz ermutigender Ergebnisse scheitern diese immuntherapeutischen Ansätze bei einem erheblichen Anteil der Patienten daran, die Tumorerkrankung zu kontrollieren. Es besteht daher die Notwendigkeit, Mechanismen zu identifizieren, die Immun-Checkpoints in HNSCC regulieren.
Aktuelle Projekte an präklinischen in vitro und ex vivo Kopf-Hals-Karzinom-Modellen adressieren u.a. die Rolle von Signalkaskaden beim Ansprechen auf Anti-PD-1/PD-L1-Immuntherapie sowie die Etablierung von ex vivo/ Immunzell-Ko-Kulturen. 3D-Modelle für Kopf-Hals-Tumoren sollen außerdem mittels Live-Cell Imaging näher charakterisiert und hinsichtlich Kulturdauer und zu adressierenden Fragestellungen optimiert werden.
Ziel ist eine rasche Translation der Modelle in die klinische Anwendung, um zum einen neue Kopf-Hals-Tumormedikamente testen und etablieren zu können, zum anderen, um Patienten für das jeweilige optimale Therapieschema zu stratifizieren und auch, um das Behandlungsansprechen zu monitoren und Resistenzbildung möglichst frühzeitig erkennen zu können.
Publikationen
Kooperationspartner:innen
- Prof. Dr. Karen Bieback, Institut für Transfusionsmedizin und Immunologie,
- FlowCore Mannheim, Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg
- Prof. Dr. Jürgen Brieger, Molekulare Tumorbiologie, Hals-Nasen-Ohrenklinik, Universitätsmedizin Mainz
- Prof. Dr. Adelheid Cerwenka, Abteilung Immunbiochemie, Centrum für Biomedizin und Medizintechnik,
- Dr. Chao Rong, Department of Pathology, School of Biology & Basic Medical Sciences, Soochow University, Suzhou, China
- Dr. Julia Thierauf, Department of Pathology, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, USA
